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        公司簡介
        蘇州朗行生物科技有限公司 (簡稱朗行生物)是一家立足中國、面向海外的高新技術企業。公司位于風景秀麗的蘇州工業園區,致力于化學原料藥中間體、有機電子材料、高端生化試劑的生產、研發、銷售,已經與國內外眾多制藥生產企業、新能源企業及科研院校建立起穩定良好的合作關系。
        公司擁有由多名博士、碩士組建的研發團隊,配套有研發中心、中試、生產車間;擁有極強的產品研發能力,可根據客戶需求提供產品定制及大宗生產服務;擁有全套分析制劑設備,包括液相色譜、氣相色譜、紫外色譜儀及常規分析儀器,對產品的質量做到實時檢測控制。

         
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        • 一、行業概況1、行業簡介醫藥中間體行業是指那些按照嚴格的質量標準用化學合成或生物合成方法為制藥企業生產加工用于制造成品藥品的有機/無機中間體或原料藥的化工企業。這里將醫藥中間體分為CMO、CRO兩種子行業。CMO:Contract Manufacturing Organization指委托合同生產企業,就是說制藥公司將生產環節外包給合作方。醫藥CMO行業的業務鏈一般是從專用醫藥原料開始。行業公司需采購基礎化學原料并分類加工成專用醫藥原料,再加工逐漸形成原料藥起始物料、cGMP中間體、原料藥和制劑。目前各大跨國制藥企業傾向與少數核心供應商建立長期戰略合作伙伴關系,該行業內公司生存的好壞通過其合作伙伴基本一目了然。CRO:Contract (Clinical) Research Organization指委托合同研究機構,制藥公司將研究環節外包給合作方。目前該行業主要以定制生產、定制研發以及醫藥合同研究、銷售為主要合作方式,不管是哪種方式,不論醫藥中間體產品是否為創新產品,評判企業的核心競爭力仍舊以研發技術為第一要素,側面反映為公司的下游客戶或者合作伙伴。2、行業規模、發展速度、主要廠商等專業醫藥調研咨詢機構IMS Health Incorporated的數據顯示2012年全球醫藥市場規模達到9590億美元,預計2017年全球醫藥市場規模將達到12000億美元,按此推算2012-2017年全球醫藥市場規模年均復合增長率達到4.6%。全球醫藥市場規模是全球農藥市場規模18倍左右。2010年,全球醫藥定制研發生產行業的市場規模為240億美元,占同期全球藥品市場規模的2.80%。2011-2014年,預計全球醫藥定制研發生產行業將保持8.86%的年均復合增長率,高于同期全球藥品市場的增長速度。2010年,中國醫藥定制研發生產市場規模為17億美元,到2015年預計將增長到31億美元,年均復合增長率為12.77%。結合國內上市公司的相關信息,大型廠商基本以定制生產為主要經營模式,在定制生產模式下,大客戶和供應商之間的合作關系比較穩定,而且合作越密切,信任度越高,大客戶提供的合作類目就會越多。更換供應商需要長時間的考察期,因此,作為一個粘性極強的生意,醫藥中間體行業企業的現階段主攻方向為國外知名藥企。從目前看,國內醫藥中間體行業規模僅數百億元,全球規模也在數百億美元。但考慮到可比公司產品的競爭對手大多在2-3家,公司一旦進入醫藥巨頭的核心供應商體系,不論是在生產規模或者是毛利率上都維持在相當穩定的狀態。個人認為,目前外部環境尚不具備條件形成依靠環保減少供給端,以技術和成本優勢勝出的沙漠之花企業,更大可能是依托技術優勢形成規模優勢,進而打通上下游產業鏈,形成某一細分醫藥領域的龍頭企業。國內外部分廠商:其中,博騰股份雖然在全球醫藥定制研發生產業務市場占有率僅有0.34%,但在收入上占比1%,已形成一定的影響力。另有部分上市公司受益于上游成本回落以及定制化生產,近年來逐漸擴大醫藥中間體相關產品的生產規模,醫藥中間體行業蒸蒸日上。這里展開一點關于與醫藥中間體相關的農藥中間體情況(部分公司在這兩塊都有涉獵,且農藥中間體比重更高)。醫藥中間體市場容量(約1800億元)是農藥中間體(約500億元)的3倍以上。農藥中間體和醫藥中間體,既有共同點,也有明顯差異。共同點是農藥中間體和醫藥中間體的客戶重疊度很高,技術重疊度也較高。差異點是醫藥中間體是一個要求更加嚴苛的業務,比如,生產工藝必須符合GMP標準。二、行業市場結構分析1、供需關系2010-2020年,全球醫藥市場將迎來一波專利到期的**,其中2013-2020年全球每年專利到期品種平均超過200個,國際上稱之為“專利斷崖(Patent Cliff)。自2000年以來,全球仿制藥市場的增速持續超過整個醫藥市場的增速,其增長速度是專利藥的兩倍有余。2013年全球仿制藥市場規模預計達到1800億美元,按此推算2005-2013年全球仿制藥市場規模的CAGR預計達到14.7%。有關機構預測未來5年全球仿制藥的市場規模將以10%-14%的速度遞增,遠高于整個醫藥行業4%-6%的預期增速。由此推斷,仿制藥市場的發展將明顯帶動醫藥中間體產業的發展。歐美客戶由于環保、成本、原研藥的專利到期等因素更加愿意將部分生產工藝轉移到中國,伴隨國內本土的生產能力和研發能力迅速崛起以及中間體著多品種、小批量的特征,醫藥中間體企業有能力接收,且在吸納相關的合成工藝達產后,更具規模優勢。2、國內廠商的主要產品及在投項目情況(因本題以醫藥中間體為研究對象,以下數據均摘取公司在醫藥中間體的相關數據)。雅本化學:主要產品包括抗腫瘤藥中間體、抗癲癇藥中間體以及抗病毒類中間體。其中,抗癲癇藥中間體ABAH已于2014年10月正式投產,產能1000噸,據中金公司提供數據,預計該項目增厚利潤在3000萬元以上。(另有農藥中間體項目厚增利潤1億元以上)。公司已投產BAZI、替尼類、多糖類以及抗病毒類中間體,且有新客戶訂單,有券商預計合計收入在1億元以上,毛利率40%左右。多糖類藥物全球僅3家生產,預計未來3年收入有望達數千萬美元,毛利率50%以上。博騰股份主要產品為抗艾滋病、降血脂、鎮痛的醫藥中間體,產品競爭對手大多2-3家,由于采取定制模式研發生產,公司產品的產銷率一直圍繞100%波動。聯化科技主要產品包括防治乳腺癌、心血管系統等,增發募投項目“年產300噸淳尼胺、300噸氟唑菌酸、200噸環丙嘧啶酸項目”2014年起陸續投產,達產后預計增加4.40億元收入和0.94億元利潤總額。對氯苯甲腈另有2家生產。本公司技術的獨創性使得公司保持明顯的成本優勢,產量占全國總產量57%以上,出口量占全國總出口量的約65%以上。鄰氯苯甲腈另有3家生產。本公司技術比較先進,成本明顯占有優勢,是全球生產規模最大,占有率最高。2-氨基-5-硝基苯酚的另一廠家對本公司構不成實質性威脅。華邦穎泰:除公司自產醫藥制劑(皮膚藥、結核藥)外,開發多個潛力品種:地奈德乳膏、左西利嗪口服液、甲強龍(注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉)、復方倍他米松、莫西沙星等,另并購明欣、鶴鳴山、百盛藥業,切入多個大藥領域。三、行業結構分析1、行業中現有企業的優劣雅本化學:公司以定制生產為主要模式,近年來不斷加強技術創新,大力推廣CRO業務,積極推進定制研發服務,與國際制藥公司開展了研發服務合作,但由于缺乏完整的加工定制體系,一直在積極尋求醫藥中間體與原料藥成熟定制體系的收購機會,若成功可起到極強的協同作用。另,根據2012年報公司全體員工447人,本科以上33人,僅占7.4%,技術創新實力存疑。醫藥方面與羅氏、賽諾菲和強生均有專利期內中間體研發與定制合作。公司是國內少數幾家進入定制門檻的企業。博騰股份:公司核心技術團隊、研發優勢明顯,能夠提供一體化的定制研發生產服務,并成為國內一流醫藥中間體定制生產研發企業。公司主要是為跨國制藥公司和生物制藥的創新藥提供醫藥中間體定制研發生產服務,目前已經與全球前15大制藥公司中的11家建立了客戶關系。聯化科技:定制模式與自產自銷模式相結合,定制模式比重連年加大。定制模式與自產自銷模式相結合,2005-2007年公司工業業務的經營模式包括自產自銷和定制生產,定制生產的營業收入近三年占工業營業收入的比重分別為33.36%、39.87%和48.48%。公司與行業前20名客戶的大部分都有合作,醫藥項目儲備豐富,公司目前在GMP和非GMP方面已形成上百個項目儲備,上市藥品中間體項目近40個,完成生產技術驗證50余個產品。公司在2010年后將醫藥中間體的權重增加,農藥穩增長、醫藥快速發展;繼續按照以定制服務為主,為客戶提供生產技術服務(加快產品上市,降低成本、延長產品生命周期)。發展與客戶非競爭仿制藥為輔的思路拓展醫藥業務。公司核心技術是自主研發的氨氧化技術、氟化技術、加氫還原技術、環化合成技術、核苷類系列產品合成技術、格氏反應技術、鈴木偶合技術、超低溫反應技術等八大核心技術,降低了生產成本,提高了產品品質。針對定制生產的不同步驟,公司將研發體系設為矩陣式管理模式,包括三個層次:一是上海研發中心,主要負責新產品、新工藝開發;二是總部的研發部門,主要負責小試、中試及放大生產的研發工作,同時負責工藝技術改進;三是各子公司的技術部,主要負責生產工藝的技改微調。2、行業進入壁壘?①客戶壁壘醫藥行業為少數跨國制藥企業所壟斷。醫藥寡頭在外包服務商的選擇上非常謹慎,對新供應商的考察期普遍較長。醫藥CMO企業需要滿足不同客戶的溝通模式,并需要接受長時間的持續考核方能獲得下游客戶的信任,進而成為其核心供應商。②技術壁壘能否提供高技術附加值服務是醫藥外包服務企業的立身之本。醫藥CMO企業需要突破原路線的技術瓶頸或封鎖并提供制藥工藝優化路線,以有效降低藥物生產成本。若無長時間、高成本的研發投入及技術儲備,行業外企業很難真正進入本行業。③人才壁壘制藥工藝的技術創新和產業化運營,需要一大批優秀的研發、生產管理人才和項目執行人員。CMO企業建立符合cGMP標準的行為模式,很難短時間內建立一支具有競爭力的研發生產精英團隊。④質量監管壁壘FDA等藥品監管機構的質量監管要求日益嚴格,沒有通過審核的產品不能進入進口國市場。⑤環保監管壁壘工藝落后的制藥企業將承擔高額的治污成本和監管壓力,以生產高污染、高耗能、低附加值產品(如青霉素、維生素等)為主的傳統制藥企業將面臨加速淘汰。堅持工藝創新、開發綠色制藥技術已成為醫藥CMO行業未來發展方向。3、醫藥中間體行業定制生產過程定制產品根據與客戶合作的緊密程度,分為三個層次:一是參與到客戶的研發新藥階段,這需要公司研發中心具備較強的創新能力;二是對客戶的中試產品進行放大,滿足大規模生產的工藝路線,這需要公司對產品的工程放大能力和對定制產品技術進行的后期持續工藝改進能力,從而滿足產品規模生產的需要,持續不斷的降低生產成本,提升產品的競爭能力;三是對客戶大生產階段的產品進行工藝消化和改進,從而達到國外公司的質量標準。四、行業特點?行業周期性:醫藥CMO行業受下游醫藥行業整體需求的影響而波動,周期性與醫藥行業基本保持一致。這些影響分為外在因素和內在因素:外在因素主要指宏觀經濟周期和新藥上市審批周期,對創新藥研發外包影響較大。FDA等藥品監管機構對新藥的審批節奏同樣對本行業有一定影響,主要指新藥審批的時間跨度和獲批新藥數量,當有利于制藥公司時會加大醫藥外包服務的需求。內在因素主要是創新藥專利保護周期。創新藥的專利保護一旦到期,制藥企業將不得不面對仿制藥的重大沖擊,這將促使其將自有生產供應鏈進行外包以求降低生產成本,同時給醫藥CMO企業帶來更多商業機會。區域性及季節性特征:1)區域性特征有著高端技術壁壘的醫藥外包服務產業正逐漸向新興國家進行轉移,極少數優秀的中國醫藥CMO企業已形成與歐美傳統優勢CMO企業的對抗局面。2)季節性特征對于醫藥CMO企業來說,制藥公司的預算管理、研發生產周期安排等因素會直接影響醫藥CMO企業各季度的收入。醫藥CMO行業的技術要求較高,尤其體現在制藥工藝的研發。制藥工藝相關的知識產權是醫藥行業的重要組成部分。醫藥CMO企業還需要提供持續的工藝優化服務,在保證藥品市場供應的同時幫助制藥公司降低生產成本;在藥物專利到期前后,醫藥CMO企業以創新的乃至顛覆性的技術改進生產工藝或突破專利壁壘,從而達到大幅度降低生產成本的目的。以上都要求醫藥CMO企業具備強大的技術儲備和具有持續創新能力的研發團隊。從這點看,由于2013-2020年為專利藥到期的高峰期,今后5年也必將是醫藥中間體行業發展的又一大機遇。五、部分公司相關數據①營收、利潤情況其中,聯化科技、雅本化學醫藥中間體占營業收入比例較低,雅本化學多年來醫藥中間體業務變動幅度不大,聯化科技盡管連年利潤增幅較大,但醫藥中間體業務增長相對緩慢,其近幾年營業收入占比一直圍繞10%上下波動,與此相對應的是醫藥中間體利潤占比相對較低。博騰股份主營醫藥中間體業務,營業收入在多年發展后已接近產能頂峰,利潤穩健增長,發展趨勢良好。②歷年毛利率聯化科技最近幾年毛利逐年上升,聯系前面的收入加大,規模效應顯現。雅本化學連年下降,競爭力趨弱。博騰股份毛利平穩,生產穩定。③歷年扣非后ROE雅本化學ROE在南通基地投產后有望得到好轉,博騰股份、聯化科技在10年開始緩慢下滑,而從營收、毛利等指標看運營正常,博騰股份的費用攀升拖累ROE表現,聯化科技則是資產周轉率出現下滑。④各公司存貨統計這里,因考慮到公司基本都采取定制生產的經營模式,存貨基本對應了公司今后一年的業務情況。聯化科技存貨增長速度加快。⑤應收賬款情況盡管聯化科技、博騰股份隨著業務量增加應收賬款隨之增長,但雅本化學在業務量有所萎縮的前提下,應收賬款并未有所好轉,體現整個醫藥中間體行業的劣勢。⑥資產負債情況其中,雅本化學于11年成功登陸深交所,資產負債率大幅回落;13年因應付賬款、應付票據大幅提高,短期借款高等原因大幅上升,14年負債加大,繼續擴張。博騰股份則因過去幾年生產經營穩定,數據有所好轉,且公司于2014年上市,募資成功后資產負債率有望創出新低。⑦經營現金流聯化科技經營現金流有明顯改善,雅本化學14年出現恢復性增長。與之對應的博騰股份相當穩健。六、結論1、行業規模及發展速度看,短期仍處于藍海搶占市場的狀況。各公司充分利用醫藥行業定制生產研發的渠道特點(每一品種大約2-3家核心供應商),搶占并擴大市場份額,形成各自的產業特色。2、渠道是基礎,研發技術是核心。類似雅本化學這樣具備直接供貨條件的中間體公司更應該注重研發(公司顯然也意識到這種問題,近年研發占比逐步提高),或通過并購等方式實現技術上的突破,從而穩定市場份額。3、博騰股份在可比公司中研發實力強悍,不僅在研發團隊、研發技術上具備先天優勢,從營業收入規模上也遠遠領先其他公司。可見,醫藥中間體行業的技術壁壘相對較高,盡管雅本化學、聯化科技也能參與該行業,但參與程度普遍較低,更多的是依托長期合作伙伴關系形成的一種伴生成長。有鑒于此,筆者認為應尋找類似博騰股份這種具備核心技術、具有強大的研發團隊的企業,或者有實力整合產業鏈,形成某幾種醫藥中間體品種的市場壟斷。只有這樣企業才能夠深植于醫藥中間體行業,才具備成長空間。附錄:之前我個人對于該行業公司聯化科技的一些看法行業優勢:農藥和醫藥中間體行業的產能轉移,原因包括:中國技術的崛起、更低的成本、不需要考慮環保……同時CMO行業的粘性很高,在定制生產模式下,大客戶和供應商之間的合作關系比較穩定,而且合作越密切,信任度越高,大客戶提供的合作類目就會越多。大客戶一般不輕易更換供應商,因為更換的成本太高,你要選擇一家新的供應商需要考察很久,確保無誤才能采購,而且換供應商還會導致供貨可能續不上,所以,CMO是一個粘性極強的生意。行業劣勢:精細化工行業中的企業要么與某些大客戶有長期合作,定制生產;要么就在行業內競爭比較激烈的細分行業中分一杯羹。前者是非標準化的產品,對于供給者,規模優勢是比較重要的,后者是標準化產品,較低的成本結構是存活下來的基礎。而從行業來講本身的擴張的復制性并不好,換句話說需要投入大量固定資產,也就限制的擴張的速度。另外一點就是其投入期與獲益期并不匹配。此外,中間體企業的行業天花板非常明顯,且背靠大客戶毛利率并不高,因為基本沒有定價權。如果進軍非定制類產品,標準化工品的競爭又非常激烈,那么企業靠什么勝出?依靠環保減少供給端,技術和成本優勢勝出的沙漠之花企業在哪里?
        • 世界首富——比爾.蓋茨預言:超過他的下一個世界首富必定出自基因領域。
            一、生物醫藥行業基本情況分析
            (一)生物技術及其在醫藥行業的應用
          以基因工程、細胞工程、酶工程、發酵工程為代表的現代生物技術近20年來發展迅猛,并日益影響和改變著人們的生產和生活方式。所謂生物技術(Biotechnology)是指“用活的生物體(或生物體的物質)來改進產品、改良植物和動物,或為特殊用途而培養微生物的技術”。生物工程則是生物技術的統稱,是指運用生物化學、分子生物學、微生物學、遺傳學等原理與生化工程相結合來改造或重新創造設計細胞的遺傳物質、培育出新品種,以工業規模利用現有生物體系,以生物化學過程來制造工業產品。簡言之,就是將活的生物體、生命體系或生命過程產業化過程。包括基因工程、細胞工程、酶工程、微生物發酵工程、生物電子工程、生物反應器、滅菌技術及新興的蛋白質工程等,其中,基因工程是現代生物工程的核心。基因工程(或曰遺傳工程、基因重組技術)就是將不同生物的基因在體外剪切組合,并和載體(質粒、噬菌體、病毒)DNA連接,然后轉入微生物或細胞內,進行克隆,并使轉入的基因在細胞/微生物內表達產生所需要的蛋白質。
          根據技術方法的不同,生物工程還可具體分為:給藥方法(DrugDelivery)、基因治療(GeneTherapy)、基因學(Genetics)、基因工程(FunctionalGenetics)、重組化學(CombinatorialChemistry)、檢測技術(Diagnostics)、試劑(Reagents)、單克隆體/多克隆體(Monoclonal/PoliclonalAntibody)、光激活制癌(Light-activated,cancer-therpy)、癌苗(CancerVaccine)、發酵(Fermention)等。
          目前,人類60%以上的生物技術成果集中應用于醫藥工業,用以開發特色新藥或對傳統醫藥進行改良,由此引起了醫藥工業的重大變革,生物技術制藥得以迅速發展。
          生物制藥就是把生物工程技術應用到藥物制造領域的過程,其中最為主要的是基因工程方法。即利用克隆技術和組織培養技術,對DNA進行切割、插入、連接和重組,從而獲得生物醫藥制品。生物藥品是以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織為起始材料,采用生物學工藝或分離純化技術制備并以生物學技術和分析技術控制中間產物和成品質量制成的生物活化制劑,包括菌苗、疫苗、毒素、類毒素、血清、血液制品、免役制劑、細胞因子、抗原、單克隆抗體及基因工程產品(DNA重組產品、體外診斷試劑)等。目前,生物制藥產品主要包括三大類:基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。其在診斷、預防、控制乃至消滅傳染病,保護人類健康延長壽命中發揮著越來越重要的作用。
          生物技術引入醫藥產業,使得生物醫藥業成為最活躍、進展最快的產業之一。目前,人類已研制開發并進入臨床應用階段的生物藥品,根據其用途不同可分為三大類,即基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。
          (二)生物醫藥行業特征
          ●高技術。這主要表現在其高知識層次的人才和高新的技術手段。生物制藥是一種知識密集、技術含量高、多學科高度綜合互相滲透的新興產業。以基因工程藥物為例,上游技術(即工程菌的構建)涉及到目的基因的合成、純化、測序;基因的克隆、導入;工程菌的培養及篩選;下游技術涉及到目標蛋白的純化及工藝放大,產品質量的檢測及保證。生物醫藥的應用擴大了疑難病癥的研究領域,使原先威脅人類生命健康的重大疾病得以有效控制。21世紀生物藥物的研制將進入成熟的ENABLINGTECHNOLOGIES階段,使醫藥學實踐產生巨大的變革,從而極大地改善人們的健康水平。
          ●高投入。生物制藥是一個投入相當大的產業,主要用于新產品的研究開發及醫藥廠房的建造和設備儀器的配置方面。目前國外研究開發一個新的生物醫藥的平均費用在1-3億美元左右,并隨新藥開發難度的增加而增加(目前有的還高達6億美元)。一些大型生物制藥公司的研究開發費用占銷售額的比率超過了40%。顯然,雄厚的資金是生物藥品開發成功的必要保障。
          ●長周期。生物藥品從開始研制到最終轉化為產品要經過很多環節:試驗室研究階段、中試生產階段、臨床試驗階段(I、II、III期)、規模化生產階段、市場商品化階段以及監督每個環節的嚴格復雜的藥政審批程序,而且產品培養和市場開發較難;所以開發一種新藥周期較長,一般需要8-10年、甚至10年以上的時間。
          ●高風險。生物醫藥產品的開發孕育著較大的不確定風險。新藥的投資從生物篩選、藥理、毒理等臨床前實驗、制劑處方及穩定性實驗、生物利用度測試直到用于人體的臨床實驗以及注冊上市和售后監督一系列步驟,可謂是耗資巨大的系統工程。任何一個環節失敗將前功盡棄,并且某些藥物具有“兩重性”,可能會在使用過程中出現不良反應而需要重新評價。一般來講,一個生物工程藥品的成功率僅有5—10%。時間卻需要8—10年,投資1—3億美元。另外,市場競爭的風險也日益加劇,“搶注新藥證書、搶占市場占有率”是開發技術轉化為產品時的關鍵,也是不同開發商激烈競爭的目標,若被別人優先拿到藥證或搶占市場,也會前功盡棄。
          ●高收益。生物工程藥物的利潤回報率很高。一種新生物藥品一般上市后2-3年即可收回所有投資,尤其是擁有新產品、專利產品的企業,一旦開發成功便會形成技術壟斷優勢,利潤回報能高達10倍以上。美國Amgen公司1989年推出的促紅細胞生成素(EPO)和1991年推出的粒細胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的銷售額已分別超過和接近20億美元。可以說,生物藥品一旦開發成功投放市場,將獲暴利。
          二、生物醫藥在國外的發展
          (一)發展概況
          美國是現代生物技術的發源地,又是應用現代生物技術研制新型藥物的第一個國家。多數基因工程藥物都首創于美國。自1971年第一家生物制藥公司Cetus公司在美國成立開始試生產生物藥品至今,已有1300多家生物技術公司(占全世界生物技術公司的三分之二),生物技術市場資本總額超過400億美元,年研究經費達50億美元以上;正式投放市場的生物工程藥物40多個,已成功地創造出35個重要的治療藥物,并廣泛應用于治療癌癥、多發性硬化癥、貧血、發育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見的遺傳性疾病。另外有300多個品種進入臨床實驗或待批階段;1995年生物藥品市場銷售額約為48億美元,1997年超過60億美元,年增長率達20%以上。
          歐洲在發展生物藥品方面也進展較快,英、法、德、俄羅斯等國在開發研制和生產生物藥品方面也成績斐然,在生物技術的某些領域甚至趕上并超過美國。如德國赫斯特集團公司把經營重點改為生命科學,俄羅斯科學院分子生物學研究所、莫斯科大學生物系、莫斯科婦產科研究所及俄羅斯醫學遺傳研究中心等多個科研機構近年來在研究和應用基因治療方面都取得了重大進展。
          日本在生命科學領域亦有一定建樹,目前已有65%的生物技術公司從事于生物醫藥研究,日本麒麟公司生物醫藥方面的實踐亦列世界前列,新加坡政府最近宣布劃出一塊科技園區并耗巨資建設用于吸引世界幾家大的生物醫藥公司落戶其中,韓國、中國臺灣在該方面也雄心勃勃。生物醫藥產業在最近幾年快速發展的主要原因在于:
          ●國際制藥集團與相關大學、科研機構建立了密切的研究開發模式,有利于新的生物技術和生物藥品的研制開發和進入臨床實驗,有利于科學技術迅速轉化為生產力。
          ●新的技術“工具箱”(toolbox)涌出如基因內學(genomics)、生物信息學(bioinformatics)、基因圖象(transcriptimaging)、信息傳遞(signaltransduction)、重組化學(combinatorialchemistly)等,給產品發現和發展帶來了大躍進;
          ●國際風險資本為生物醫藥產業提供巨額融資;
          ●生物技術工業對醫藥業的影響明顯,前景看好,生物技術公司被確認;
          ●FDA本身的改革使得新藥的批準時間減少,尤其是治療癌癥、艾滋病的新藥批準時間加快。
          (二)市場現狀及前景
          有關統計資料表明,全球生物技術藥品市場96年為127億美元,1997年約為146億美元(+15%)。如果保持目前的增長速度,2000年市場總銷售額可能超過200億美元,并將出現100種現代生物技術藥品。雖然生物技術藥品目前在全球1500億美元的藥品市場中僅占8%,但由于其能彌補化學藥品的根本缺陷(成本低、成功率高、安全可靠等優點),使之具有極強的生命力和成長性。
          據1995年及1996年美洲藥品研究及制造商協會的調查報告,生物技術藥品開發經美國FDA及歐盟批準和審核進入臨床實驗的藥品1994年為143件,1995年為234件,1996年為250件。在主要產品種類中,國際市場銷售最好的基因工程藥物有促紅細胞生長素(EPO)、G-CSF、白介素、干擾素(α、β、γ)、胰島素、T-PA等,還有細胞因子、受體類藥物、凝血Ⅷ因子等,疫苗以乙肝病毒疫苗為主,此外還有用于檢測診斷的PCR技術的試劑、克隆用的探針等實驗用品。
          在歐洲生物技術藥物市場上,1995年市場份額最大的是人胰島素,為38%,但其達到了增長峰值,從增長角度而言,干擾素增長率將由95年的2.3%增加到2002年的9.5%,品種由過去的a-干擾素、g-干擾素增加到四個品種,重組DNAb-干擾素在歐洲獲得用于多發性硬化癥將會提高干擾素總市場份額。集落刺激因子亦保持上述增長率,但該市場主要被粒細胞巨噬細胞集落刺激因子所統治,而該產品因其副作用遇到了促銷問題,其營業額預計會從1995年的4.5%下降到2002年的13%。EPO將從1995年的0.6%上升到22.5%,生長激素新適應癥的批準和提出申請可能會加快這一市場的發展,95年其占歐洲生物技術藥物市場的16.3%,但政府的降價措施可能會使增長幅度減少到2002年的14%。據歐洲Frost&Sullivan公司的最新市場研究報告估計,歐洲EPO、集落刺激因子、干擾素、人胰島素和人生長素等領域的生物技術派生市場規模將由1995年的23.4億美元增加到2002年的41.5億美元,這主要是由于新產品的不斷上市和適應癥的增加。
          (三)國外生物醫藥的最新發展動向
          在歐美市場上,針對現有的重組藥物進行分子改造的某些第二代基因藥物已經上市,如重組新鈉素、胞內多肽等;另外,重組細胞因子融合蛋白、人源單克隆抗體、細胞因子、反義核酸以及基因治療、制備抗原的新手段、新技術、轉基因動物模型的應用等也都有了實質性進展。國外生物醫藥的最新發展動向突出表現在以下幾個方面:
          ●克隆技術。1997年克隆多莉羊的出現使人類的克隆技術出現劃時代的革命。更值得注意的是與克隆技術相關的一項最新進展。1999年4月美國的研究人員將得自成年人骨髓的間充質干細胞在體外成功培養分化為軟骨、脂肪和骨骼細胞。采用該技術開發以干細胞為基礎的再生藥物將具有龐大的市場,可治療軟骨損傷、骨折愈合不良、心臟病、癌癥和衰老引起的退化癥等疾病。
          ●血管發生。用于治療癌癥的血管發生抑制因子引起媒體的高度關注。1998年5月《紐約時報》介紹兩種處于臨床前開發階段的抗血管生長因子一angiostatin(制管張素)和endostatin(內皮抑制素)的功效,引起投資者競相購買EntreMed公司的股票,使該公司的市值在一天內增加4.87億美元達到6.35億美元。第三種抗血管生長蛋白稱為vasculostatin(血管抑制素),1998年5月發布時只有體外試驗數據。1998年3月公布了第一次用生長激素刺激心臟周圍的血管生長的臨床實驗結果,該法可用于防治冠狀動脈疾病引起的動脈阻塞。此類血管發生療法與癌癥療法的作用正好相反,它通過刺激動脈內壁的內皮細胞生長,形成新的血管,以治療冠狀動脈疾病和局部缺血。
          ●艾滋病疫苗。艾滋病疫苗的研究重新引起人們的注意。1998年6月VaxGen宣布在美國和泰國進行一種新的艾滋病疫苗Aidsvaxgpl20的Ⅲ期臨床。這是一種新的雙價疫苗,該公司認為它將比以前的單價疫苗更有效。1999年6月美國國立衛生研究院新成立了一個疫苗研究中心,將研制艾滋病疫苗作為中心任務之一。
          ●藥物基因組學。藥物基因組學利用基因組學和生物信息學研究獲得的有關病人和疾病的詳細知識,針對某種疾病的特定人群設計開發最有效的藥物,以及鑒別該特定人群的診斷方法,使疾病的治療更有效、更安全。采取這種策略,醫藥公司可以針對一種疾病的不同亞型,生產同一種藥物的一系列變構體,醫生可以根據不同的病人選用該種藥物的相應變構體。這一技術可根據病人量身定制新藥,使功效和適應癥十分明確,可以減少臨床試驗病人數和費用,縮短臨床審批周期;藥物上市后,由于具有明確、特異的功效和較小的副作用,更容易說服醫生使用這類價格較貴的新藥。當然藥物基因組技術的應用也有不利的一面。大多數藥物因針對性加強,使得適應癥減少,市場規模也隨之縮小;此外,由于與遺傳學檢查聯用而導致的隱私權問題也有待解決。
          ●人類基因組計劃。人類基因組測序掀起了新一輪競爭高潮。PerkinElmer與J.CraigVenter組成了一個新的基因組公司,計劃在3年內完成人類全基因組測序。國立人類基因組研究所則于1998年9月宣布,為慶祝DNA雙螺旋結構發現50周年,將于2003年底前完成人基因組全DNA順序的測定。幾乎同時,屬于Incyte制藥公司的IncyteGenetics宣布將在1年內完成人全基因組圖譜并建立含所有基因單核苷酸多態性數據的基因組順序庫。
          ●基因治療(GENE-BASEDTREATMENT)。基因治療就是將外源基因通過載體導入人體內并在體內(器官、組織、細胞等)表達,從而達到治病目的。自1990年臨床首次將腺苷酸脫氨酶(ADA)基因導入患者白細胞,治療遺傳病重度聯合免疫缺損病以來,到98年接受基因治療的病人已達400多例,目前國外臨床研究主要集中在遺傳病(如度聯合免疫缺損病SCID、ADA缺損癥等)、心血管疾病、腫瘤、艾滋病、血友病和囊性纖維化(CF)等上,但臨床效果表明,目前基因治療只對ADA療效顯著,作為對糖尿病、血友病和囊性纖維化(CF)的補充治療有一定療效。基因治療掀起了一場臨床醫學革命,為目前尚無理想治療的大部分遺傳病、重要病毒性傳染病(如肝炎、艾滋病等)、惡性腫瘤等開辟了廣闊前景,隨著“后基因組”的到來,基因治療有可能在二十一世紀二十年代以前成為臨床醫學上常規治療手段之一。
          ●tt物和動植物變種技術。經過20多年的發展,生物技術已從最初狹義的重組DNA技術擴展到較為廣泛的領域,目前人類已經掌握利用生物分子、細胞和遺傳學過程生產藥物和動植物變種的技術。
          三、我國生物醫藥行業現狀及發展前景
          (一)行業現狀
          我國生物技術藥物的研究和開發起步較晚,直到70年代初才開始將DNA重組技術應用到醫學上,但在國家產業政策(特別是國家“863”高技術計劃)的大力支持下,使這一領域發展迅速,逐步縮短了與先進國家的差距,產品從無到有,基本上做到了國外有的我們也有,目前已有15種基因工程藥物和若干種疫苗批準上市,另有十幾種基因工程藥物正在進行臨床驗證,還在研制中的約有數十種。國產基因工程藥物的不斷開發生產和上市,打破了國外生物制品長期壟斷中國臨床用藥的局面。目前,國產干擾素α的銷售市場占有率已經超過了進口產品。我國首創的一種新型重組人γ干擾素并已具備向國外轉讓技術和承包工程的能力,新一代干擾素正在研制之中。
          隨著國產生物藥品的陸續上市,國內生物制藥企業不僅在基礎設備,特別在上游、中試方面與國外差距縮小,涌現出大批技術實力較強的企業。最近我國對藥品生產企業實施GMP管理,已經有正式生產文號的企業,正在按國際接軌要求準備GMP認證,目前已有四家通過了GMP現場認證,通過GMP認證的企業在軟件和硬件方面又上了一個臺階,不僅有利于產品的銷售,而且有利于產品開拓國際市場。全國約有80多家基因工程產品開發研究單位。通過從上游、中試、正試生產過程的大量實踐中,積累豐富的經驗,培養和鍛煉一大批從事生物技術的骨干,為我國21世紀生物技術領域發展,參與國際競爭打下了良好基礎。
          目前,國內市場上國產生物藥品主要是基因乙肝疫苗、干擾素、白細胞介素-2、G-CSF(增白細胞)、重組鏈激酶、重組表皮生長因子等15種基因工程藥物。T-PA(組織溶纖原激活劑)、白介素--3、重組人胰島素、尿激酶等十幾種多肽藥品還進行臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗,單克隆抗體研制已由實驗進入臨床,B型血友病基因治療已初步獲得臨床療效,遺傳病的基因診斷技術達到國際先進水平。重組凝乳酶等40多種基因工程新藥正在進行開發研究。根據有關部門預測,未來我國生物技術藥物年均增長率不低于25%,到2000年總產值可達54—72億元人民幣,利潤可達16—26億元人民幣。從上述數據可以看出,我國生物醫藥行業的市場潛力誘人,市場擴容速度較快,發展前景十分廣闊。
          我國生物醫藥產業雖然發展較快,但也存在著嚴重的問題,突出的問題表現在研制開發力量薄弱,技術水平落后;項目重復建設現象嚴重;企業規模小,設備落后等幾個方面。由于我國生物醫藥科研資金投入嚴重不足(98年整個行業投資才40多億元,僅相當于美國生物醫藥公司開發一種新藥的投入),實驗室裝備落后,直接制約了科研機構開發新藥的能力。同時生產廠家只想坐享其成,不重視研究開發的投入,不重視培養新藥的自主開發能力。目前國內基因工程藥物大多數是仿制而來,國外研制一個新藥需要5—8年的時間,平均花費3億美元,而我國仿制一個新藥只需幾百萬元人民幣,5年左右時間;再加上生物藥品的附加值相當高,如PCR診斷試劑成本僅十幾元,但市場上卻賣到一百多元,因此許多企業(包括非制藥類企業)紛紛上馬生物醫藥項目,造成了同一種產品多家生產的重復現象。比如干擾素,生產企業20多家。EPO有10多家,白介素10家左右,盲目的重復生產將有可能導致惡性競爭。我國生物技術制藥公司雖然已有200多家,但真正取得基因工程藥物生產文號的不足30家。1998年只有兩家公司的年銷售額超過1億元,銷售過千萬的廠商僅有10多家,其余各公司的銷售額在幾百萬元至一千萬元不等,各種干擾素加起來的銷售額不過5億元左右。全國生產基因工程藥物的公司總銷售額不及美國或日本一家中等公司的年產值。企業規模過小,無法形成規模經濟參與國際競爭。
          (二)“入世”對我國生物制藥行業可能造成的沖擊
          隨著我國市場對外開放的逐步深入,國外發達國家的制藥公司紛紛通過向我國直接出口藥品、獨資辦廠、合資控股等多種方式,“進軍”我國醫藥市場。進口藥品在我國醫藥市場所占份額大幅度上升。1993年為11%,1998年則占到40%以上,并且隨著關稅的降低,進口藥品品種和數量還將進一步增加,“洋藥”的大量涌入勢必嚴重沖擊年輕的中國生物制藥產業。此外,隨著我國加入WTO的日益臨近,知識產權保護問題也將成為制約我國生物醫藥公司發展的沉重枷鎖。入世對我國生物制藥行業可能造成的沖擊主要表現在:
          1、進口生物藥品的沖擊。從進口關稅的角度看,目前制劑藥品進口的關稅為20%;“入世”后,10年內將減到6.5%的水平。目前我國的生物制藥企業規模經濟效益無法與國外大公司抗衡,一旦入世,國內的生物制藥企業將失去靠關稅政策保護下的競爭力。面對如此嚴峻的挑戰,我國的生物制藥業不能悲觀消極地等待“狼來了”,而應把握機遇。客觀地說,在生物技術的研究上,我國的起步并不晚,國際上的突破也不多,我國的多項生物技術在實驗室階段與國際水平接近甚至某些技術領先國際水平,但生物工程的產業化水平卻很低下。生物制藥業應利用我國的科研優勢,走“產學研”結合的道路,多渠道籌集項目開發基金,增加科技風險投資,加強技術改革與創新能力,重視開發有自主知識產權的高科技生物制藥新產品。
          2、外資企業直接進入的沖擊。世界上很多生物制藥企業都已直接或間接進入我國市場,它們不僅將自己獲得批準的藥品迅速來中國注冊,同時將生產線建在中國境內生產,有的還將新藥開發的臨床試驗移到中國境內來完成,這將對國內相關企業造成威脅。1996年生物工程藥品進口額為1.9億美元,占國內市場的60%,1997年為1.45億美元,占國內市場的40%,雖然額度和比例有所下降,但在國內獨資或合資建廠的明顯增多,它們依靠資金和技術的優勢,對我國正在發展的生物制藥業產生了巨大的沖擊。加入WTO后,這一現象將會進一步加劇。
          3、國外新藥開發的沖擊。生物制藥是一個需要高投入的新興行業,1997年美國對生物工程的風險投資已超過500億美元,而且每年追加的投資都在50億美元以上。我國在生物制藥研究上的資金投入嚴重不足,在新產品的研究上極其缺乏競爭力,新藥開發進程緩慢。。在國外,一項基因工程藥物的研制就需耗資一億美元甚至更多,而我國十幾年來對生物制藥的總投入還不到100億元人民幣。加入世貿組織后,我國生物制藥企業將不斷受到國外新產品的沖擊,同樣是一種新藥研制,一旦國外競爭對手搶先申報藥品專利權,就會使國內的前期開發投資落空。
          4、外國公司市場開發的優勢。一個基因工程新藥的市場開發需要很長的時間和大量的資金投入。由于歐美一些公司強大的資金實力,可以在市場開發上投入巨額資金,做大量的產品宣傳,并可以在長時間不盈利的情況下繼續生存,這是中國公司所無法相比的。
          5、知識產權的紛爭。由于我國國力有限,對新藥研究開發資金投入不足,目前除科興生物技術公司干擾素外,國內生產的大部分基因工程藥物都是模仿而來,這將潛伏著巨大的危機。一方面產品不可能出口,只能內銷。另一方面,仿制生產國外專利產品的做法將受到限制,一些產品的生產甚至可能會遇到產權糾紛的問題。隨著國外高科技產品在國內申請專利,歐美國家來我國申請專利越來越多,如EPO、GM-CSF、TPA、EGF等。我國總有一天會加入關貿總協定,遲早要承認國家專利,目前大量仿制基因工程藥物會引發大量的訴訟。國外大型制藥企業早已虎視眈眈,瞄準國內最大的企業下手,如果敗訴,則損失最大的是生產企業。如某藥業投資約1億元,發展分泌型人生長激素,產品還沒有上市就被美國列為起訟的黑名單。
          (三)我國生物醫藥產業發展方向
          鑒于我國生物醫藥目前發展的現狀和國情,我國必須緊密跟蹤國外生物醫藥開發研制的最新動向,緊密圍繞生物技術新興產業的建立和傳統產業的改造來發展我國的生物技術藥品,特別是要加強那些我國具有科技優勢和資源優勢項目的研究,增強技術革新創新和產品創新的能力,逐步形成我國在生物醫藥領域的優勢技術和優勢產品。具體來說,今后我國生物醫藥的發展應圍繞以下幾個方面重點展開:
          ●中草藥及其有效生物活性成份的發酵生產。中草藥經發酵、酶化后,其有效成分能被充分分離、提取,使其更具有生物活性,并含有大量的活性酶,服用后能被人體組織細胞迅速吸收,達到祛病、健體、雙向免疫調節的功能,更好地發揮中草藥這一天然藥物的藥效作用。因此,應用現代生物技術大規模工業化提取中草藥的有效生物活性成份,發展具有中國特色的生物技術醫藥工業凈t景廣闊。
          ●改造抗生素工藝技術。在目前各類藥物中,抗生素用量最大,應研究采用基因工程與細胞工程技術和傳統生產技術相結合的方法,選育優良菌種,研究并盡快使用大規模生產技術——表霉素酰化酶固定技術工藝生產半合成表霉素。加快應用現代生產技術生產高效低毒的廣譜抗生素。
          ●大力開發疫苗與酶診斷試劑。這方面我國已有一定基礎,開發重點是乙肝基因疫苗與單克隆抗體診斷試劑。
          ●開發活性蛋白與多肽類藥物。這方面的開發重點是干擾素、生活激素與T—PA等。
          ●開發靶向藥物,以開發腫瘤藥物為重點。目前治療腫瘤藥物確實存在一個所謂“敵我不分”的問題。在殺死癌細胞的同時,也殺死正常細胞。導向治療就是針對這個問題提出來。所謂導向治療就是利用抗體尋找靶標,如導彈的導航器,把藥物準確引入病灶,而不傷及其他組織和細胞。輕騎海藥開發研制的抗腫瘤藥物“紫杉醇”注射液就屬于該類藥物。它已于1998年7月正式投放市場。
          ●發展氨基酸工業和開發甾體激素。應用微生物轉化法與酶固定化技術發展氨基酸工業和開發甾體激素,并對現在傳統生產工藝進行改造。
          ●人源化的單克隆抗體的研究開發。抗體可以對抗各種病原體,亦可作為導向器,但目前的單克隆抗體,多為鼠源抗體,注入人體后會產生抗體(抗抗體)或激發免疫反應。目前國外已研究噬菌體抗體技術,嵌合抗體技術,基因工程抗體技術以解決人源化抗體問題。
          ●血液替代品的研究與開發。血液制品是采用大批混合的人體血漿制成的,由于人血難免被各種病原體所污染,如愛滋病病毒及乙肝病毒等,通過輸血而使患者感染愛滋病或乙型肝炎的案例時有發生,因此利用基因工程開發血液替代品引人注目。上海海濟生物工程有限公司日前開發研3制成功的基因工程血清白蛋白,給患者帶來福音。
          ●人體基因組的研究。人體疾病的發生不外是兩方面的原因,一是外界病原體的侵入,二是生理功能的失調。能否抵抗病原體,人體是否具有個穩定的良好的生理狀態都與基因調節有關,對人體基因的研究,必將發現新的致病或抗病基因,基因的密碼是可以人工建成的,某些基因產物就可以開發為一種藥物。人體約有10萬個基因,由30億個核苷酸組成,美國從1991年起準備用15年時間,耗資30億美元完成人體基因組測序計劃。到目前人類已克隆的基因還不到4000個,只占人體基因組的3—4%。對人體基因組的研究將導致許多新藥的開發。可以預計,21世紀從人體基因組中尋找開發各種新藥物將是一個非常激動人心的壯舉。
          四、生物醫藥行業的興起對我們的啟示
          生物制藥作為生物工程研究開發和應用中最活躍、進展最快的領域,被公認為21世紀最有前途的產業之一。上市公司作為國內最具活力的企業群體,一向是科技成果產業化的推動者和積極參與者,在生物制藥這個新興產業也不例外。目前,我國涉足生物醫藥領域的上市公司共有四十多家,但真正以生物工程制藥作為主營業務的極少,只有天壇生物、金花股份、復星實業、海王生物等幾家,其余大部分公司仍以原先的傳統業務為主業,生物醫藥只占其業務的很小比例,有的還只是剛剛涉足這一產業。這些公司中不少是通過兼并重組邁向生物制藥領域的。
          生物醫藥在全球范圍內的興起,國內上市公司積極參與這一新興產業給了我們許多啟示。
          其一,我們應該挖掘技術水平高,廠房設備先進,并且擁有專利權的生物醫藥公司進行重點投資。幾年前生物制藥公司曾與軟件公司在美國股市上領盡風騷,造就了無數百萬富翁。近來,隨著人類基因技術的重大進展,新的基因藥物的不斷問世,生物醫藥公司在美國股市上又風光重現,吸引了大批的投資者,有望與網絡公司一起成為新千年最受追捧的股票。我國的生物醫藥公司不僅上市晚,數量少,而且從未在股市上長時間“露臉”,其根本的原因在于投資者擔心我國一旦“入世”,國內生物醫藥公司將受到進口藥品沖擊和國外同類公司關于侵犯“知識產權”的起訴。投資者的擔心也正是我國生物制藥公司致命的弱點。但如果完全放棄這一“前景燦爛”領域的投資也非明智之舉,我們可以尋找、挖掘那些擁有專利權、自主知識產權的公司,尤其是那些對中草藥有效活性成分進行生物技術提取的上市公司進行重點投資。
          其二,投行業務應有重點地培養和挖掘生物醫藥類公司,并推薦其上市。去年10月,中央在《關于加強技術創新,發展高科技,實現產業化的決定》中明確提出,要“優先支持有條件的高新技術企業進入國內和國際資本市場”。證券監管機構也多次強調,證券市場要進一步扶持高新技術企業,對于符合條件的,將不受額度、家數的限制,準予優先上市。同時,那些“因發展高科技項目急需資金的高科技上市公司,可優先列入增發新股試點范圍;高科技上市公司申報配股時,對其收益率水平、兩次配股間隔的時間以及配股總量等限制條件可以考慮適當放寬。高科技上市公司募集的部分資金,在充分信息披露的前提下,允許用于中間試驗和風險投資。”從上述《決定》可以看出,包括生物醫藥在內的高科技公司在發行上市、配股和增發新股方面優先于一般公司。為了提高業務效率,公司投行人員在尋找和培養項目時應有意識、有重點地關注生物醫藥等高科技企業。
          其三,積極幫助那些素質好、技術水平高的生物醫藥公司實現“借殼上市”。目前,40多家生物制藥類上市公司中大部分是通過資產重組邁向生物制藥領域的,以后的“進入者”還有可能借鑒這種方式,更何況高新技術企業通過資產置換、股權置換、兼并收購等方式“借殼上市”,間接進入證券市場受到國家產業政策的鼓勵。《決定》指出“高科技企業可以通過重組等方式控股上市公司,實施資產置換并改變其主營業務”。而且,隨著我國證券市場的不斷發展,資產重組業務將會成為券商投資銀行的重要業務領域之一。我們公司在開展資產重組業務時可以重點策劃生物制藥等高科技企業,以便提高項目的成活率。
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